靶点创新与技术突破：国产ADC的全球领先之路
来源：中国医药报 | 探索前沿医药动态
□ 邱浩洋 陈浩
您是否好奇国产ADC如何在全球赛道上脱颖而出？历经数年快速跟随模式的积累，国内Biotech企业已强势迈向新靶点挖掘与组合创新的高质量发展阶段，这在ADC全球竞争中展现得淋漓尽致。
数据显示，国内药企在ADC新靶点开发及靶点组合创新方面正占据全球领先地位。目前，全球在研ADC靶点已超40个，海外与国内药企优势靶点各占半数。在临床进展上，国内ADC对CLDN18.2与VTCN1靶点的研发已挺进Ⅲ期临床。
更值得关注的是，国内药企率先布局了多个创新靶点，如康诺亚的CM518D1（靶向CDH17）、华奥泰生物的HB0052（靶向CD73）、乐普生物的MRG006A（靶向GPC3）等，彰显前沿布局力。（详见表）
传统靶点CLDN18.2:研发全球领跑
CLDN（紧密连接蛋白）作为邻近细胞间通道核心，调控物质跨膜运输。CLDN18是胃上皮细胞关键成分，其CLDN18.2亚型在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，成为消化道肿瘤靶向治疗的潜力靶点。
2024年10月，安斯泰来的CLDN18.2单抗Zolbetuximab获美国FDA批准上市，成为全球首款CLDN18.2靶向药物，为该领域研发奠定基础。
目前，全球在研CLDN18.2 ADC药物超20款，最快已达Ⅲ期临床试验阶段。处于该阶段的药物均为我国药企研发，包括信诺维的XNW27011、石药中奇的SYSA1801、恒瑞医药的SHR-A1904、乐普生物/康诺亚的CMG901、信达生物的IBI343及礼新医药的LM-302。
国内CLDN18.2 ADC能实现全球领跑并非偶然，而是临床需求、资本助力与政策支持协同作用的结果。
临床需求指引研发方向。相较于海外，国内庞大临床需求是首要驱动力。2022年中国胃癌新发病例数占全球37.0%，患者基数大且治疗需求迫切。传统化疗与PD-1抑制剂对晚期胃癌效果有限，三线治疗中位生存期仅约半年。这种未满足需求，促使国内药企优先布局胃癌靶向治疗，CLDN18.2 ADC在国内快速崛起成为必然。
资本长期赋能至关重要。近3年，国内CLDN18.2 ADC对外授权交易不少于5起，总金额超150亿美元。例如，今年10月，信达生物授予武田制药IBI343权益，交易总额最高达114亿美元；今年5月，信诺维授予安斯泰来XNW27011权利，总额最高15.4亿美元；2023年10月，恒瑞医药与默克达成SHR-A1904协议，潜在总额14亿欧元；2023年2月，乐普生物与康诺亚以11.88亿美元将CMG901授权给阿斯利康，助力乐普生物业绩扭亏。国内方面，石药集团通过子公司石药中奇推进SYSA1801，给予充足资金支持；礼新医药多次融资聚焦加速LM-302临床推进，该药物已成为资本认同的核心。
强有力的政策支持同样关键。部分ADC药物可借助优先审评审批等通道加速上市；多款CLDN18.2 ADC被纳入突破性治疗品种。国家药监局药品审评中心于2024年2月发布《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》，规范研发与申报。
新兴靶点CDH17：下一个黄金赛道
如果说CLDN18.2是ADC领域“爆款”靶点，那么2024年AACR大会集中披露数据的CDH17，则有望开启下一黄金赛道。
CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族非经典成员，主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎无表达。研究表明，CDH17在消化道肿瘤中高表达，且表达水平与患者预后及治疗反应密切相关，具备成为治疗靶点的核心潜力。
作为新兴治疗靶点，CDH17领域尚无新药上市，已形成单抗、双抗、CAR-T、ADC等多技术赛道并行发展格局，其中ADC与CAR-T进展最快。
数据显示，全球在研CDH17 ADC药物已超20款，进入临床试验阶段的均为我国药企研发，包括康诺亚的CM518D1、宜联生物的YL217、翰森制药的HS-20110、普众发现的AMT-676、华东医药的HDM2017等。康诺亚CM518D1进展最快，正开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
相较于HER2、CLDN18.2等拥挤赛道，CDH17竞争环境相对宽松。从已披露临床前及Ⅰ期数据看，CDH17 ADC已展现巨大治疗潜力，未来国内药企有望凭此实现海外突破。
双抗ADC：突破瓶颈实现“1+1>2”
传统ADC通过单克隆抗体靶向递送细胞毒性药物，已得到初步临床验证，但仍面临肿瘤异质性和耐药性瓶颈。
为应对这些问题，双抗ADC应运而生。其双靶点特性可增强对肿瘤细胞特异性识别与结合，提高药物摄取效率。企业通常选择信号通路密切相关的靶点组合，如EGFR+c-MET、TROP2+PD-L1，通过协同作用大幅提升效果，实现“1+1>2”突破。
在双抗ADC领域，国内药企领先优势可能超越单抗ADC。目前，国内药企已在双表位ADC与双靶点ADC两个方向布局。在HER2靶点领域，正大天晴TQB2102、轩竹生物XZP-KM501可同时靶向HER2的ECD2和ECD4表位；在多靶点组合领域，康宁杰瑞JSKN016可同时靶向HER3和TROP2，通过诱导TROP2和/或HER3阳性肿瘤细胞凋亡叠加效应，有效抑制肿瘤生长。
双毒素ADC：技术创新抢占前沿风口
除了靶点创新，国内药企在ADC技术方面不断探索。2024年AACR大会上爆火的双毒素ADC，成为技术领域又一重要突破。
双毒素ADC核心创新在于，同一抗体分子上偶联两种不同作用机制的细胞毒性药物，通过双毒素协同作用实现对肿瘤细胞多维度、高效杀伤。这种设计旨在克服单毒素ADC耐药问题，提升药效。
继诺华率先入局后，国内药企迅速跟进，康弘药业、宜联生物、信达生物、康宁杰瑞、普米斯、启德医药等均已布局相关管线。康弘药业研发的TROP2双载荷ADC药物KH815，成为全球首个进入临床试验阶段的双毒素ADC。该药物以TROP2抗体hRS7为骨架，搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和RNA聚合酶Ⅱ抑制剂两种有效载荷，前者抑制肿瘤细胞DNA合成与修复，导致DNA断裂；后者作用于RNA合成，抑制mRNA转录与蛋白质合成，从根源抑制肿瘤细胞生长。两种毒素作用于不同生物过程，形成强大协同杀伤效应。
总体而言，我国药企在ADC领域展现强劲创新活力与发展潜力，形成多元化创新格局。在传统ADC领域，虽在HER2、EGFR等经典靶点上未占优势，但在CLDN18.2、CDH17、CD73等创新靶点领域实现领跑；在双抗ADC领域，研发进度全球领先，双表位与双靶点组合均处国际前沿；在双毒素ADC等前沿技术领域，国内药企快速布局，康弘药业KH815更实现从“跟跑”到“领跑”跨越。
同时，国内药企也应清醒认识到，新药研发非坦途，仍面临技术优化、临床价值验证、全球市场竞争等多重挑战。未来，企业需坚持创新驱动，平衡创新与风险，探索ADC技术新边界，以严谨科学态度和扎实临床研究为支撑，推动更多优质ADC药物走向全球，为肿瘤患者提供更有效治疗选择。关注我们，了解更多前沿动态，共同助力中国创新药崛起！
（作者单位：博腾制药股份有限公司）
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